藥品GMP審計導(dǎo)讀：

本課件根據(jù)國家局審核查驗中心（CCD）相關(guān)模版和GMP（2010年修訂）及相關(guān)附錄編制。

一、總論

1. 審計的目的和意義

2. GMP審計分類

2.1 內(nèi)審

2.2 外審

2.3 GMP檢查

審計的目的和意義

1. 目的：

1.1 GMP 313條的符合性

1.2 質(zhì)量管理體系的完整性和是否有效運行

2. 意義：

2.1 GMP第2條：藥品質(zhì)量管理體系應(yīng)當(dāng)涵蓋影響藥品質(zhì)量的所有因素，包括確保藥品質(zhì)量符合預(yù)定用途的有組織、有計劃的全部活動。有效的審計可以證明藥品質(zhì)量管理體系是否有效運行。

2.2 GMP第3條、第306條：GMP是藥品質(zhì)量管理體系的一部分，是藥品生產(chǎn)管理和質(zhì)量控制的基本要求。

質(zhì)量管理部門應(yīng)當(dāng)定期組織對企業(yè)進行自檢，監(jiān)控GMP的實施情況，評估企業(yè)是否符合GMP要求，并提出必要的CAPA措施。

GMP審計分類

1. 內(nèi)審

1.1 自檢

1.2 藥品質(zhì)量管理體系回顧（管理評審）

2. 外審

2.1 供應(yīng)商及第三方服務(wù)商如計算機化系統(tǒng)和委托檢驗審計

2.2 客戶審計

2.3 委托生產(chǎn)審計

3. GMP檢查

3.1 日常監(jiān)督檢查

3.2 專項檢查

3.3 GMP認證檢查

3.4 注冊現(xiàn)場檢查

3.5 飛行檢查

內(nèi)審

自檢的意義：GMP自檢是指制藥企業(yè)內(nèi)部對藥品生產(chǎn)實施GMP的檢查，是企業(yè)執(zhí)行GMP的一項重要質(zhì)量活動。在ISO中稱為“內(nèi)部審核”、“內(nèi)部審計”。實質(zhì)上也是對企業(yè)完善質(zhì)量管理體系自我檢查，通過GMP自檢，發(fā)現(xiàn)企業(yè)執(zhí)行GMP時存在的缺陷項目，并通過實施糾正與預(yù)防措施來進一步提高GMP執(zhí)行的持續(xù)性、符合性、有效性；或通過自檢進行持續(xù)改進。

GMP明確了自檢應(yīng)涵蓋的范圍：

第三百零七條 自檢應(yīng)當(dāng)有計劃，對機構(gòu)與人員、廠房與設(shè)施、設(shè)備、物料與產(chǎn)品、確認與驗證、文件管理、生產(chǎn)管理、質(zhì)量控制與質(zhì)量保證、委托生產(chǎn)與委托檢驗、產(chǎn)品發(fā)運與召回等項目定期進行檢查。

企業(yè)在每次自檢活動之前，需要建立檢查明細，并應(yīng)涵蓋整個質(zhì)量管理體系要素，為自檢提供檢查依據(jù)并防止遺漏。檢查明細 的制定可以參考GMP檢查細則或其他的法律法規(guī)，也可以依據(jù)公司標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程。

GMP對自檢的要求是不斷動態(tài)發(fā)展變化的，監(jiān)管部門也通過各種形式（例如審計模塊）發(fā)布其對審計的期望，企業(yè)應(yīng)持續(xù)關(guān)注監(jiān)管部門不斷更新的審計要求，并根據(jù)企業(yè)的實際情況進行實施。

自檢的法規(guī)要求

第三百零六條 質(zhì)量管理部門應(yīng)當(dāng)定期組織對企業(yè)進行自檢，監(jiān)控本規(guī)范的實施情況，評估企業(yè)是否符合本規(guī)范要求，并提出必要的糾正和預(yù)防措施。

第三百零七條 自檢應(yīng)當(dāng)有計劃，對機構(gòu)與人員、廠房與設(shè)施、設(shè)備、物料與產(chǎn)品、確認與驗證、文件管理、生產(chǎn)管理、質(zhì)量控制與質(zhì)量保證、委托生產(chǎn)與委托檢驗、產(chǎn)品發(fā)運與召回等項目定期進行檢查。

第三百零八條 應(yīng)當(dāng)由企業(yè)指定人員進行獨立、系統(tǒng)、全面的自檢，也可由外部人員或?qū)＜疫M行獨立的質(zhì)量審計。

第三百零九條 自檢應(yīng)當(dāng)有記錄。自檢完成后應(yīng)當(dāng)有自檢報告，內(nèi)容至少包括自檢過程中觀察到的所有情況、評價的結(jié)論以及提出糾正和預(yù)防措施的建議。自檢情況應(yīng)當(dāng)報告企業(yè)高層管理人員。

法規(guī)要求的關(guān)鍵點在于：

1. 定期進行。企業(yè)應(yīng)根據(jù)其質(zhì)量體系各要素運行的有效性和符合性的具體情況，確定自檢頻次，一般不應(yīng)該超過一年。如果頻繁發(fā)生重大缺陷，應(yīng)及時啟動自檢程序，或縮短自檢間隔。

2. 符合性。從法規(guī)的角度來說，自檢是要發(fā)現(xiàn)不符合法規(guī)的缺陷。但對于企業(yè)而言，自檢也要發(fā)現(xiàn)不符合內(nèi)部程序、或發(fā)現(xiàn)影響其運行績效的不足。

3. CAPA。對自檢發(fā)現(xiàn)的缺陷，要采取有效的糾正措施和預(yù)防措施，這也是自檢的目的所在。

4. 計劃性和全面性。企業(yè)進行自檢，要預(yù)先進行詳細的策劃和計劃，要覆蓋質(zhì)量體系的各個方面，要有足夠的覆蓋面和深度。一次有效的自檢活動，能夠通過自檢中發(fā)現(xiàn)的缺陷，全面評估質(zhì)量管理體系的真實運行狀態(tài)，并通過采取CAPA使質(zhì)量管理體系運行績效提高到一個新的水平。

5. 獨立性。自檢人員應(yīng)獨立地進行檢查，自檢人員需經(jīng)過培訓(xùn)、考核、具有一定的經(jīng)驗等確認過程的資格認可，一般情況下，不不能檢查本部門，確保自檢的有效性。

6. 對自檢過程中的檢查事項要進行完整的記錄。以確保能夠通過此記錄可以追溯到發(fā)現(xiàn)的事項。自檢過程中的記錄按質(zhì)量記錄進行管理。

自檢的實施

1. 自檢小組的組成。公司安排經(jīng)過資格確認的人員組成，自檢小組可按不同專業(yè)進行分工，一般由公司的質(zhì)量負責(zé)人擔(dān)任組長。

2. 自檢實施計劃。自檢實施計劃應(yīng)列出將要檢查的要素、審核的內(nèi)容、時間安排等。

3. 自檢準(zhǔn)備。包括：回顧前次自檢或外部審計的發(fā)現(xiàn)項、被檢查部門的要素發(fā)布及相關(guān)文件的審核計劃、熟悉相關(guān)程序和法規(guī)。并撰寫檢查提綱等。

4. 首次會議。也可以以其他形式，如：通告、郵件等。

5. 現(xiàn)場檢查和文件檢查。自檢人員展開檢查，通過察看現(xiàn)場和審核文件記錄，記錄必要的信息來確認缺陷項目。自檢小組內(nèi)部應(yīng)當(dāng)定期或不定期開會，討論自檢過程中發(fā)現(xiàn)的問題。

6. 末次會議。會議上需澄清所有的自檢過程中發(fā)現(xiàn)的缺陷和實際情況，初步評估缺陷的等級，以及相應(yīng)的糾正和預(yù)防措施。

自檢報告及后續(xù)管理

GMP第三百零九條 自檢應(yīng)當(dāng)有記錄。自檢完成后應(yīng)當(dāng)有自檢報告，內(nèi)容至少包括自檢過程中觀察到的所有情況、評價的結(jié)論以及提出糾正和預(yù)防措施的建議。自檢情況應(yīng)當(dāng)報告企業(yè)高層管理人員。

自檢報告內(nèi)容至少包括：編號、自檢類型、自檢日期、自檢內(nèi)容、檢查區(qū)域、缺陷描述、整改措施、執(zhí)行人、計劃完成日期等。

自檢報告最好經(jīng)過自檢人員和被檢查部門簽字確認，并分發(fā)給被檢查部門和相關(guān)部門。

自檢后續(xù)管理：企業(yè)應(yīng)針對自檢中發(fā)現(xiàn)的缺陷制定相應(yīng)的糾正措施和預(yù)防措施，制定責(zé)任人、設(shè)定計劃完成時限及目標(biāo)，要建立一個有效的追蹤程序，追蹤糾正和預(yù)防措施的執(zhí)行。

自檢的文件管理

自檢活動中所產(chǎn)生的文件，包括：

1. 自檢計劃

2. 自檢記錄（報告）

3. 整改要求（報告）

4. 追蹤確認文件（如整改報告的核實）等

5. 上述文件均應(yīng)按質(zhì)量文件的存檔要求進行存檔管理

6. 企業(yè)的自檢程序中應(yīng)定義自檢活動的記錄和報告的保存時限以及自檢文件的編號規(guī)則，便于追溯和檔案管理。

藥品質(zhì)量管理體系回顧（管理評審）

質(zhì)量控制體系（產(chǎn)品實現(xiàn)要素）：如人、機、料、環(huán)、法、測（校準(zhǔn)與QC室）

質(zhì)量保證體系：

A. 物料和產(chǎn)品的放行

B. 持續(xù)穩(wěn)定性考察

C. 變更控制

D. 偏差處理

E. 糾正和預(yù)防措施（CAPA）

F. 供應(yīng)商的評估和批準(zhǔn)

G. 產(chǎn)品質(zhì)量回顧（產(chǎn)品審計）

I. 投訴與不良反應(yīng)

J. 委托生產(chǎn)與委托檢驗

K. 產(chǎn)品發(fā)運和召回

L. 自檢

內(nèi)審的方法

組成審計小組，并對審計小組成員定期進行培訓(xùn)，必要時對小組成員名單不定期進行更新，嚴格按照GMP法規(guī)和公司質(zhì)量管理手冊進行審計。

對審計記錄（結(jié)果）進行風(fēng)險評估，采取必要的CAPA，如：

1. 偏差處理

2. 變更

3. OOS/OOT

4. 再驗證/再確認

5. 必要的文件修訂和培訓(xùn)

6. 預(yù)防措施

外審

供應(yīng)商的審計（原輔料供應(yīng)商、內(nèi)包材供應(yīng)商）

PS：嚴格按照GMP要求和公司相關(guān)管理規(guī)程進行審計，特別要注意審計計劃、審計小組成員職責(zé)的培訓(xùn)，確保審計工作規(guī)范、有效！

審計重點：供應(yīng)商清單、供應(yīng)商、質(zhì)量協(xié)議、供應(yīng)商的確認流程、供應(yīng)商審計、供應(yīng)商提供的物料質(zhì)量的年度回顧。

第三方服務(wù)商如計算機化系統(tǒng)和委托檢驗審計：

PS：重點注意數(shù)據(jù)可靠性的審計，確保數(shù)據(jù)真實、可靠，同時關(guān)注其檢驗?zāi)芰Γ?/p>

客戶審計：

一般是由外來客戶對本公司審計，重點注意本公司質(zhì)量管理體系的建設(shè)和及時、足量供貨，同時做好相應(yīng)的售后服務(wù)。

委托生產(chǎn)審計要點

1. 委托生產(chǎn)合同，明確各方職責(zé)和技術(shù)要求（原則1）

2. 委托生產(chǎn)任何的變更，均應(yīng)當(dāng)符合生產(chǎn)許可和注冊的相關(guān)要求（原則2）

3. 現(xiàn)場考核生產(chǎn)條件、技術(shù)水平、質(zhì)量管理情況，確認生產(chǎn)能力和符合GMP

4. 技術(shù)轉(zhuǎn)移文件

5. 生產(chǎn)全過程監(jiān)控和督導(dǎo)

6. 物料和產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的符合性（必要時進行供應(yīng)商審計和檢驗方法的確認或驗證）

7. 受托方的生產(chǎn)條件和質(zhì)量保證體系的建設(shè)情況

8. 產(chǎn)品的放行與發(fā)貨

9. 共線生產(chǎn)的風(fēng)險

10. 物料和在產(chǎn)品的物料平衡

11. 物料和成品的帳卡物管理以及流向追蹤

GMP檢查

日常監(jiān)督檢查：

按照GMP條款或檢查組的檢查方案進行檢查。

重點關(guān)注：人員和組織機構(gòu)、物料管理、生產(chǎn)管理、質(zhì)量保證、質(zhì)量控制室、文件管理、確認和驗證、偏差和變更管理等方面。

特別注意：

（1）物料的帳卡物和物料平衡

（2）記錄的真實性

（3）數(shù)據(jù)可靠性

（4）確認和驗證

（5）變更管理是否合理、合規(guī)（是否進行風(fēng)險評估）

（6）自檢

專項檢查

按照特定的檢查項目、檢查目的展開檢查。

特別注意：

（1）涉及相關(guān)內(nèi)容的檢查（延伸檢查）

（2）質(zhì)量管理體系是否健全并且有效運行

（3）產(chǎn)品質(zhì)量風(fēng)險控制

（4）物料的追溯管理

（5）現(xiàn)場生產(chǎn)管理

（6）化驗室管理

（7）GMP特別是相關(guān)附錄的貫徹執(zhí)行情況

GMP認證檢查

一般分為：

1. 首次GMP認證檢查

2. GMP再認證檢查

3. GMP（再）認證整改復(fù)查

具體檢查方法：

1、2按照GMP313條和相關(guān)附錄檢查，3按照具體缺陷項目的整改情況逐一核查。

PS：注意不要出現(xiàn)重復(fù)性缺陷和延伸項目缺陷，也可參考本省食品藥品監(jiān)督管理局GMP認證辦事指南要求。

注冊現(xiàn)場檢查

根據(jù)具體品種，重點關(guān)注：

1. 對（再）注冊品種生產(chǎn)條件和檢驗條件的確認

2. 相關(guān)品種的工藝驗證和工藝一致性

3.（再）注冊工藝是否有變更（進行說明）

4. 相關(guān)品種的省檢報告

5.（再）注冊品種現(xiàn)場動態(tài)生產(chǎn)情況核查

6. 質(zhì)量保證和質(zhì)量控制

7. 生產(chǎn)管理

8. 物料和產(chǎn)品管控

飛行檢查

1. 一般是有因檢查

2. 按照國家局和省局相關(guān)飛行檢查方案執(zhí)行

3. 重點關(guān)注：

（1）產(chǎn)品質(zhì)量是否可控

（2）質(zhì)量管理體系是否健全并有效運行

（3）生產(chǎn)管理是否有效的防止污染和交叉污染，及混藥

（4）物料管控情況

（5）關(guān)鍵人員的履職能力

（6）數(shù)據(jù)可靠性

來源：網(wǎng)絡(luò)

編輯整理：德斯特cGMP

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